WHAT HAPPENED TO KETOCONAZOLE (KETAZOLE)?
QUE PASO CON EL KETOCONAZOL (KETAZOL) ?
KETOCONAZOL TABLETAS
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NOTA: El popular KETOCONAZOL o KETAZOL (antifúngico), como se le hes conocido a nivel mundial, y aun
en el mercado nacional y mundial, en su presentación oral, es decir
tabletas, fue RETIRADO progresivamente de los mercados MUNDIALES a
partir del 26 Julio año de 2013 debido a su toxicidad
HEPÁTICA LETAL Y
ARRITMIAS CARDIACAS
fulminantes, además de otros efectos secundarios.
EDITORIAL ESPAÑOL:
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En este trabajo te traigo la
HISTORIA del AUGE y CAÍDA de
esta molécula, que hoy día sigue siendo muy
POPULAR, mecanismos de acción dosis, efectos adversos, usos, advertencias, que
obligó su RETIRO en su versión
ORAL del mercado, y porque TODAVÍA
se vende, existe esa presentación en tabletas, la cual consigues
prácticamente en todas las farmacias;
Esto se explica porque su RETIRO en su versión ORAL no fue TOTAL, su uso
esta limitado a ciertas condiciones que explicaremos más adelante.
Las versiones tópicas (cremas, champú al 2%
y óvulos )
siguen disponibles por su mínima absorción sistémica, es decir, no son
dañinas, no tienen efectos secundarios. (1-3).
1.) HISTORIA Y DESCUBRIMIENTO:
El KETOCONAZOL fue descubierto
y sintetizado en 1976 por el
investigador Paul Janssen y su
equipo en el laboratorio
Janssen Pharmaceutica, hoy
Janssen-Cilag (laboratorio
belga) (1). Su introducción fue un
HITO FARMACOLÓGICO, consolidándose como el
PRIMER antifúngico de la
familia de imidazoles (azoles) con amplio espectro de acción administrable
por vía oral (2).
La aprobación formal del KETOCONAZOL por la FDA de los Estados Unidos ocurrió en 1981, bajo el nombre de NIZORAL de Janssen Pharmaceuticals marcando un cambio significativo en el tratamiento ambulatorio de las micosis "HONGOS" (2).
2. MECANISMO DE ACCIÓN FARMACOLÓGICO:
2.1 Acción Antifúngica:
A nivel celular, el KETOCONAZOL inhibe potentemente la enzima
14-alfa-desmetilasa
(sistema enzimático dependiente del citocromo P450 en hongos) (3). Esta enzima convierte el lanosterol en ergosterol,
componente estructural fundamental de la membrana celular de hongos
(equivalente al colesterol en células humanas) (3).
Al bloquear su producción, la membrana del hongo se debilita, aumentando su porosidad y permeabilidad, perdiendo componentes intracelulares, provocando la muerte del hongo, en pocas palabras la molécula promueve la DESTRUCCIÓN de la membrana celular del patógeno (3),
Al bloquear su producción, la membrana del hongo se debilita, aumentando su porosidad y permeabilidad, perdiendo componentes intracelulares, provocando la muerte del hongo, en pocas palabras la molécula promueve la DESTRUCCIÓN de la membrana celular del patógeno (3),
2.2 Toxicidad Selectiva Limitada:
El problema biológico crítico que se presento con el KETOCONAZOL es la falta de selectividad perfecta: al ingresar al torrente
sanguíneo, la molécula también bloquea enzimas del citocromo P450 humano
(específicamente CYP3A4), este hecho provocaba:
- Alteración del metabolismo
de otros fármacos en el hígado.
- Bloqueando la síntesis de hormonas
esteroideas y testosterona en glándulas suprarrenales y testículos; aquí
fue cuando comenzaron los PROBLEMAS de esta medicina (4,17).
3.) USOS TERAPÉUTICOS ORIGINALES:
Desde su aprobación en la década de 1980, el medicamento fue autorizado
para tratar múltiples enfermedades como terapia de primera línea, siendo
altamente popular, con ventas ASTRONÓMICAS en el mercado mundial (5):
3.1.) Afecciones Cutáneas y Superficiales:
- Dermatofitosis: (micosis) severas (tiña corporal, pie de atleta), prácticamente TODAS las variantes de tiña.
- Onicomicosis: (hongos en las uñas): en esta afección fue una en las que más se utilizó.
- Candidiasis: oral o vaginal recurrente.
- Pitiriasis versicolor: (5)
3.2.) Micosis Endémicas y Sistémicas Profundas:
- Histoplasmosis.
- Blastomicosis.
- Coccidioidomicosis.
- Paracoccidioidomicosis. (5)
4.) EFECTOS ADVERSOS EN GENERAL DEL KETOCONAZOL:
A.) Trastornos gastrointestinales:
1.- Náuseas frecuentes.
2.- Vómitos persistentes.
3.- Dolor abdominal de leve a moderado.
4.- Diarrea clínica (6).
B.) Hepatotoxicidad (Daño en el hígado):
B.) Hepatotoxicidad (Daño en el hígado):
5.- Elevación asintomática de las enzimas hepáticas (transaminasas
séricas).
6.- Hepatitis grave y cuadros de ictericia (coloración amarillenta de piel
y ojos).
7.- Insuficiencia hepática aguda y fulminante (7).
C.) Trastornos cardiovasculares:
C.) Trastornos cardiovasculares:
8.- Prolongación patológica del intervalo QT en el electrocardiograma.
9.- Arritmias ventriculares fatales, incluyendo el peligroso cuadro de
torsades de pointes (7,12).
D.) Trastornos endocrinos y del sistema reproductor:
D.) Trastornos endocrinos y del sistema reproductor:
10.- Ginecomastia (agrandamiento del tejido mamario en varones) (4,6,14).
11.- Oligospermia (baja producción de espermatozoides) e impotencia sexual
transitoria (4,6).
12.- Insuficiencia suprarrenal aguda por bloqueo en la producción de
cortisol endógeno (4,6,14).
5.) EFECTOS ADVERSOS GLOBALES DEL KETOCONAZOL SISTÉMICO
(ORAL):
EFECTOS ADVERSOS DEL KETOCONAZOL SISTÉMICO
| SISTEMA | EFECTO ADVERSOS | NUMERO | REFERENCIA |
|---|---|---|---|
| Gastrointestinal | Náuseas frecuentes | ~20-30% | (6) |
| Gastrointestinal | Vómitos persistentes | ~10-15% | (6) |
| Gastrointestinal | Dolor abdominal leve-moderado | ~5-10% | (6) |
| Gastrointestinal | Diarrea clínica | ~3-5% | (6) |
| Hepático | Elevación asintomática de transaminasas | ~10-15% | (7) |
| Hepático | Hepatitis grave con ictericia | - 1% Casos raros | (7) |
| Hepático | Insuficiencia hepática aguda fulminante | - 0.1% Casos raros | (7,11) |
| Cardiovascular | Prolongación patológica del intervalo QT | ~2-5% | (7,12) |
| Cardiovascular | Arritmias ventriculares (torsades de pointes) | -0.1% | (7,12) |
| Endocrino | Ginecomastia en varones | ~10-20% | (4,6,14) |
| Endocrino | Oligospermia e impotencia transitoria | ~5-10% | (4,6) |
| Endocrino | Insuficiencia suprarrenal aguda | - 1% Casos raros | (4,6,14) |
Notas Breves: los mayores efectos secundarios reportados fueron muertes por insuficiencia hepática aguda, con 30-40 muertes reportadas, y arritmias cardíacas graves (torsades de points) 15 muertes, incluyendo personas sanas.
6.) ALERTAS REGULATORIAS DE LA FDA Y EMA:
6.1.) Punto Crítico en 2013:
(37 años después):
La caída del uso sistémico de este fármaco alcanzó su punto crítico en
julio de 2013, cuando tanto la
FDA en Estados Unidos como
la
Agencia Europea de Medicamentos (EMA)
emitieron advertencias sanitarias masivas tras analizar décadas de datos
de farmacovigilancia (8,15,16).
La FDA ordenó modificar el etiquetado del producto para incluir su advertencia más severa: la FAMOSA caja negra, o (Black Box Warning). Esta alerta regulatoria estuvo motivada por el descubrimiento de que el KETOCONAZOL causaba TOXICIDAD HEPÁTICA LETAL —incluso en pacientes jóvenes y sanos sin antecedentes que lo tomaban para condiciones banales como hongos en las uñas— y porque su severa inhibición enzimática provocaba interacciones medicamentosas mortales al combinarse con otros fármacos comunes, desencadenando arritmias cardíacas intratables (8,15,16).
La FDA ordenó modificar el etiquetado del producto para incluir su advertencia más severa: la FAMOSA caja negra, o (Black Box Warning). Esta alerta regulatoria estuvo motivada por el descubrimiento de que el KETOCONAZOL causaba TOXICIDAD HEPÁTICA LETAL —incluso en pacientes jóvenes y sanos sin antecedentes que lo tomaban para condiciones banales como hongos en las uñas— y porque su severa inhibición enzimática provocaba interacciones medicamentosas mortales al combinarse con otros fármacos comunes, desencadenando arritmias cardíacas intratables (8,15,16).
6.2.) BLACK BOX WARNING DE LA FDA: "LA CAJA NEGRA"
Que significa esto ?.
El black box o caja negra, es
una "ETIQUETA" que la FDA obliga a colocar a los productos que tienen
ADVERTENCIAS SEVERAS en cuanto a su uso, no se pueden vender libremente (OTC), y que hay que
tener una vigilancia estricta sobre sus potenciales efectos dañinos, que
pueden incluso ser mortales
(8,15).
Esta alerta regulatoria fue motivada por:
- Toxicidad hepática letal:
incluso en pacientes jóvenes y sanos sin antecedentes (8,11)
- Uso para condiciones banales: (hongos en las uñas) (8)
- Inhibición enzimática severa: provocando interacciones medicamentosas mortales (8,17)
- Arritmias cardíacas intratables: al combinar con fármacos comunes (7,12)
- Uso para condiciones banales: (hongos en las uñas) (8)
- Inhibición enzimática severa: provocando interacciones medicamentosas mortales (8,17)
- Arritmias cardíacas intratables: al combinar con fármacos comunes (7,12)
Este hecho marco el comienzo del
FIN del uso sistémico u oral
(en tabletas) del KETOCONAZOL, luego de
mas de tres DÉCADAS (37 años)
en el mercado sin estas advertencias.
7.) RETIRO DEL MERCADO PRESENTACIÓN ORAL (200 y 300 Mg):
7.1.) Acción de la EMA (Medida Drástica):
Las alertas de 2013 marcaron el inicio de un retiro paulatino de las
presentaciones orales (comprimidos y tabletas) a nivel mundial. La EMA fue la más drástica, recomendando la suspensión inmediata y total de la
comercialización del KETOCONAZOL oral en todos los países miembros de la Unión Europea ese mismo año
(9,16).
7.2.) Acción de la FDA (Menos Restrictiva):
La FDA NO LO PROHIBIÓ por
completo, pero
lo retiró como tratamiento de primera línea
para afecciones superficiales, restringiendo su uso exclusivamente como
como último recurso para
pacientes con las llamadas MICOSIS PROFUNDAS
y endémicas severas que no toleraran ningún otro fármaco para su
tratamiento; destacan aquí: Histoplasmosis, Blastomicosis,
Coccidioidomicosis y Paracoccidioidomicosis
(8,15).
Siguiendo este precedente, autoridades sanitarias de países como Australia,
y paulatinamente ministerios de salud en toda
América Latina, anularon sus
permisos de comercialización de la vía oral (10,18).
8.) FATALIDADES DOCUMENTADAS:
En los efectos secundarios de esta molécula documentamos los principales efectos secundarios de la misma, y como dijimos el uso del KETOCONAZOL por vía oral, bajo las normas de farmacovigilancia internacional, se le reportaron múltiples casos de muerte entre ellas:
En los efectos secundarios de esta molécula documentamos los principales efectos secundarios de la misma, y como dijimos el uso del KETOCONAZOL por vía oral, bajo las normas de farmacovigilancia internacional, se le reportaron múltiples casos de muerte entre ellas:
- Entre 30 y 40 muertes directas
por
INSUFICIENCIA HEPÁTICA AGUDA FULMINANTE, incluyendo casos que requirieron
trasplante hepático urgente
para salvar la vida del paciente (8,9,11).
- Además, se documentaron más de 15 muertes
asociadas a episodios de
ARRITMIA CARDIACA GRAVE
(torsades de pointes) derivados de interacciones medicamentosas con
fármacos comunes como
estatinas, antihistamínicos y bloqueadores del calcio
(8,9,12).
- Estas fatalidades ocurrieron incluso en pacientes jóvenes y sanos sin
antecedentes médicos que tomaban KETOCONAZOL para condiciones banales como hongos en las uñas, lo que motivó la
advertencia más severa de la FDA (8).
9.) VERSIONES TÓPICAS (NO FUERON SUSPENDIDAS):
Es IMPORTANTE destacar que la
versión en champú (al 2%), las cremas tópicas y óvulos siguen vigentes
y disponibles sin restricciones (10,13). Esto se explica porque la
aplicación sobre piel o cuero cabelludo tiene POCA absorción
sistémica, diríamos que es virtualmente NULA, sin ingreso al torrente
sanguíneo SIN AFECTACIÓN HEPÁTICA O CARDIACA, conservando excelente
perfil de seguridad local para caspa y dermatitis seborreica
(10,13).
10.) CONCLUSIONES:
10.) CONCLUSIONES:
En Venezuela fue apenas en el año
2020, 02 de junio que el Gobierno
a través del Ministerio de Salud ORDENÓ, la
suspensión TOTAL de todas las
presentaciones del KETAZOL o
KETOCONAZOL, en tabletas y
comprimidos VÍA ORAL, excepto la presentación en
CHAMPÚ, CREMA y ÓVULOS
vaginales, es decir 7 AÑOS después que ya había sido PROHIBIDO en toda
EUROPA (9,16,21).
El KETOCONAZOL es una muestra
vívida, de cómo una medicina es lanzada al mercado con grandes
expectativas, y luego de ser probados sus efectos deletéreos
en la SALUD humana, la Big Pharma hace TODO lo posible por mantenerlos en le mercado, y
ejemplos como este hay unos cuantos.
Saludos a todos.
Dr. José Lapenta.
Dr. José M. Lapenta
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REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
/ BIBLIOGRAPHICAL REFERENCES
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Producido por Dr. José Lapenta R. Dermatólogo
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